Thesis:

Estudio estructural y energético de la afinidad de unión de inhibidores tipo orto-Aminoanilida en complejo a la Metaloenzima HDAC1 mediante 3D-QSAR, Docking, Dinámica Molecular y cálculos MMPBSA.

En este trabajo se presenta un estudio de modelado molecular combinado realizado sobre una serie de 39 inhibidores de HDAC1 derivados del compuesto CI-994. Se validaron modelos 3D-QSAR mediante la comparación de dos esquemas principales de alineación: basado en ligando (LB) y guiado por receptor (RG), este último asistido por cristalografía de rayos X. El alineamiento guiado por receptor mediante docking produjo resultados estadísticamente satisfactorios para un modelo CoMFA-SE (q² = 0,560; r²test = 0,8059; r²ncv = 0,949; N = 4). Posteriormente, este alineamiento fue complementado con datos de difracción de rayos X para construir modelos que alcanzaron los siguientes resultados: CoMFA-SE (q² = 0,586; r²test = 0,7994; r²ncv = 0,961; N = 0,4) y CoMSIA-SEHA (q² = 0,570; r²test = 0,7850; r²ncv = 0,963; N = 5). Adicionalmente, se realizaron simulaciones de dinámica molecular de 50 ns en solvente explícito y cálculos de energía de interacción para cuatro complejos ligando-receptor, con el objetivo de determinar modos de unión e identificar residuos clave mediante análisis de descomposición por residuos. Los resultados de dinámica molecular fueron consistentes con los obtenidos mediante modelos 3D-QSAR y docking molecular. Las energías de interacción calculadas mediante el método MMPBSA evidenciaron la importancia de las contribuciones electrostáticas, de van der Waals y no polares a la energía libre de unión.

This study reports a combined molecular modeling investigation carried out on a series of 39 HDAC1 inhibitors derived from the compound CI-994. The 3D-QSAR models were validated by comparing two main alignment schemes: ligand-based (LB) and receptor-guided (RG), the latter assisted by X-ray crystallography. Receptor-guided alignment using molecular docking generated statistically satisfactory results for a CoMFA-SE model (q² = 0.560, r²test = 0.8059, r²ncv = 0.949, N = 4). This alignment was subsequently refined using X-ray diffraction data to construct models that yielded the following results: CoMFA-SE (q² = 0.586, r²test = 0.7994, r²ncv = 0.961, N = 0.4) and CoMSIA-SEHA (q² = 0.570, r²test = 0.7850, r²ncv = 0.963, N = 5). In addition, 50 ns molecular dynamics simulations in explicit solvent and interaction energy calculations were performed for four different ligand–receptor complexes to determine binding modes and identify key interacting residues through per-residue energy decomposition analysis. The molecular dynamics results were consistent with the findings obtained from the 3D-QSAR models and molecular docking studies. Interaction energies calculated using the MMPBSA method demonstrated the importance of electrostatic, van der Waals, and nonpolar contributions to the binding free energy.